De jonge Anthony Soprano groeit op in een van de meest tumultueuze tijdperken in de geschiedenis van Newark. Hij wordt volwassen tijdens de opkomst van nieuwe rivaliserende gangsters die de greep van de almachtige DiMeo-misdaadfamilie, over de steeds meer door rassen verscheurde stad, uitdagen. Gevangen in de veranderende tijden is het zijn oom Dickie Moltisanti, Anthony's grote voorbeeld en crimineel idool, die moeite heeft om in deze periode van zijn heerschappij zowel zijn professionele als persoonlijke verantwoordelijkheden te beheren. Het is Dickie's invloed op zijn neef die de beïnvloedbare tiener klaarstoomt voor de rol die hij uiteindelijk moet spelen. Die van maffiabaas Tony Soprano.

The Many Saints Of Newark is de langverwachte filmprequel van de baanbrekende, bekroonde HBO-serie The Sopranos. 1967 was een tijd waarin de Italiaanse maffia verzwakte in Newark. De zwarte arbeidersbevolking begon te rebelleren tegen de samenleving, wat resulteerde in gewelddadige rassenrellen. Maar de film schuwt het om in te gaan op de racismekwesties en blijft vooral een intiem familiedrama met hier en daar een stevig misdaad-element. Zoals we dat ook van de serie gewend waren.